在过去十年中，人类微生物组研究方面的花费已超过17亿美元。这些项目主要正在美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本进行。
这些研究证实了微生物组对人类健康和发展的重要性。例如，现在已知新生儿从其母亲那里接收必需的微生物【1】。此外，不能被婴儿消化掉的母乳中的糖类滋养婴儿正在发育的微生物【2】，从而塑造其免疫系统【3】。
现在正是思考人类微生物组发展方向的好时机。微生物组学研究最大的投资来自美国，约有10亿美元。其中约20％已进入人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）的两个阶段，该项目创造了研究人类微生物组所需的研究资源（参见“Big spend”，图1），在今年2月也发表了人类微生物组研究投资十年的回顾（见“Big wins”）。同时，人类微生物组计划第二阶段的研究结果也已发表在本周的Nature杂志上（详见BioArt的有关报道：特别报道Nature丨人类微生物组计划第二阶段（iHMP）完成；特别报道Nature丨人类微生物组计划之“微生物与炎症性肠病”；特别报道Nature丨人类微生物组计划之“微生物与前驱糖尿病”；特别报道Nat Med丨人类微生物组计划之“微生物与早产”）。
在我（注：本文作者Lita Proctor）看来，到目前为止大多数研究都过分强调微生物物种名称的编录。我们一直在描述人类微生物组，好像与人体其他部分分离的一样。但事实上，只有当我们超越物种目录并开始了解微生物彼此之间复杂且可变的生态进化关系时，才会发现有助于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的干预措施。
研究回顾
由美国国立卫生研究院（NIH）资助的人类微生物组计划很大程度上促进了美国与全球人类微生物组研究。其他具有类似目标的项目也是如此，例如欧盟与中国合作的人体肠道宏基因组学（MetaHIT）联盟；爱尔兰老年人基因组学计划（ElderMet）；加拿大微生物组织倡议等等。
2007年启动的人类微生物组计划的主要目标之一是创建可供参考的数据库、计算技术、分析方法以及可供临床使用的工具箱。这在一定程度上已经取得了进步：2012-2016年间，在人类微生物组计划以外的微生物组研究中，约有75％的NIH资助研究人员表示在超过100种疾病的研究中依赖于人类微生物组计划中所产生的数据和工具。微生物组研究的这一进展令业界兴奋不已。目前，全球基于人类微生物组的产品和用于诊断和治疗的干预措施的价值估计在2.75亿美元至4亿美元之间。预计到2024年，这一数字将增加到7.5亿美元至19亿美元之间。
然而，即使有这种可观的公共和私人投资，人类微生物组的许多基本问题依然存在。
研究人员尚未就健康微生物组的构成或如何定义受损微生物组达成一致。关于哪些微生物组特性将成为临床和流行病学研究中信息最丰富的生物标志物仍然存在不确定性。关于不同身体区域的微生物组如口腔、肠道或皮肤如何相互作用的知之甚少。
通过对基因组数据的分析，发现了每个身体区域独有的生物化学栖息地。这些直接来自环境样品的DNA序列可用于表征存在的微生物群落及其代谢能力【4】。例如，口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸。相比之下，在无氧肠道中，主要的过程是微生物发酵。然而，研究人员尚未对这些影响微生物过程变化的因素如氧气浓度、pH值和营养源等进行研究。
此外，越来越清楚的是人类需要微生物来支持人体的发育和成熟并激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。但我们对这些涉及人体细胞和微生物的基本生物现象是如何共同进化的还尚不清楚。更重要的是，在人类微生物组研究中并未考虑一些生态学概念在其中的应用。其中包括微生物群落如何作为一个整体运作；“关键物种”如何通过改变当地条件为其他物种铺平道路；不同微生物之间的捕食者—猎物关系。
纵览全局
一些研究人员研究微生物组以假设微生物组是一个器官为背景【5】。但即使这种方法也不完全令人满意，因为微生物组最基本的特征是永远处于不断变化中，并很容易对胁迫和疾病产生响应。这意味着并不能从经典的器官角度去理解微生物组。
由于所有这些原因，我认为研究以微生物为基础的药物最有效途径是确定哪些微生物以及组合方式在决定局部条件或影响重要细胞过程中发挥了主要作用。
以常用的动物模型（例如小鼠和大鼠）对对象研究这些微生物组相关联的发展机制，虽然可以学到很多关于人类与微生物相互作用的知识，但是在临床前期却有可能得到不一样的结论。
几十年来，进化生物学家一直认为从共生角度为出发点将会有助于人类微生物组研究【6】。当然，人类与微生物系统具有高度共生的一些特征。举例来说，仅由细菌产生的一类分子比如短链脂肪酸在宿主与微生物相互作用中具有重要作用。这些分子为人体肠道内的细胞提供能量来源。它们介导不同的肠道微生物之间以及微生物和人体细胞之间的相互作用。
两个方面
开发一个新的、可应用于人类与微生物组研究的框架需要：1）促进不同领域研究人员之间进行更多的合作，包括进化、生态学、微生物学、生物医学和计算生物学；2）改善科学家之间分享数据和其他资源的方式，3）加强当前不同领域的微生物组研究间的联系。这些改变将会对全球的微生物组研究意义重大。
1. 建立数据标准
微生物组研究人员的数据并不具有统一的质量控制检验标准。为了使采集到的数据更具有可重复性并有助于跨多项研究分析，建立统一的数据采集标准是很有必要的。基于使用高通量分析遗传物质、蛋白质或代谢物的研究在可预见的未来仍然是常态。为了产生有用的结果，研究人员必须采用更好的数据共享方式。
2005年成立的Genome Standards Consortium已经开发了用于报告宏基因组学数据、环境测量和各种临床数据的标准和模板。这些已被人类微生物组计划的数据协调中心采用，但这本身还不够，资助机构和科学期刊还必须促进这些标准和共享方式的广泛使用，就像21世纪之初大家对于RNA microarray所建立的实验数据共享一样【7】。
2. 协调与合作
目前，27个NIH研究所中有21个为人类微生物组研究提供外部资金。任何协调都是由跨NIH的微生物组工作组调解的，该组织于2012年成立了一个项目主任委员会。每月有40多名工作人员聚集在一起讨论该领域的关键发展。但是，委员会没有预算也没有权力做出资金决定。
在我看来，应该对人类微生物组研究的管理和协调方面进行大量投资。研究界在之前已经开始了这种正式的协调。实际上，在协调人类微生物组研究方面欧盟、加拿大、爱尔兰和日本的表现可能比美国更好；例如，通过强制学术界和政府机构或行业的研究人员之间建立伙伴关系。意识到需要许多学科对微生物组进行交叉研究之后，美国的33所大学、研究机构和医学院现在已经形成了微生物组中心。原则上，这些可以支持数据共享实践。这些中心的研究人员同意采用并在会议上提倡这种做法。该中心网络与期刊和资助机构合作，可以促进资源的共享，如生物库、分析和计算标准、协议和公共数据库。
另一个政府机构——美国国家标准与技术研究所正致力于发展分析微生物组测序标准。在接下来的几个月里，我们将讨论如何利用美国微生物中心的一些经验教训，并可能会为此建立一个研究协调网络。
加拿大微生物组织倡议开发用于微生物组研究的国家核心资源，例如公共数据库和分析中心。自2008年以来，国际人类微生物组织联盟（IHMC）通过在世界各地召开会议，提高了人们对国际数据共享和标准重要性的认识。但IHMC作为协调微生物组研究而成立的包含13个国家的组织从未有过预算，其工作完全依赖于志愿者，因此该组织的权利非常有限。
微生物组研究人员应该从其他学科的交叉合作中获取经验，总的来说，以生态和进化原理为基础、通过各个组织之间协调合作，对于人类微生物组计划的全面推进具有重大意义。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0
相关报道：
特别报道Nature丨人类微生物组计划第二阶段（iHMP）完成
特别报道Nature丨人类微生物组计划之“微生物与炎症性肠病”
特别报道Nature丨人类微生物组计划之“微生物与前驱糖尿病”
制版人：珂
参考文献
1. Ferretti, P. et al. Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell host & microbe 24, 133-145 e135, doi:10.1016/j.chom.2018.06.005 (2018).
2. Kirmiz, N., Robinson, R. C., Shah, I. M., Barile, D. & Mills, D. A. Milk Glycans and Their Interaction with the Infant-Gut Microbiota. Annual review of food science and technology 9, 429-450, doi:10.1146/annurev-food-030216-030207 (2018).
3. Thaiss, C. A., Zmora, N., Levy, M. & Elinav, E. The microbiome and innate immunity. Nature 535, 65-74, doi:10.1038/nature18847 (2016).
4. Lloyd-Price, J. et al. Strains, functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project. Nature 550, 61-66, doi:10.1038/nature23889 (2017).
5. Clarke, G., O'Mahony, S. M., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Priming for health: gut microbiota acquired in early life regulates physiology, brain and behaviour. Acta paediatrica 103, 812-819, doi:10.1111/apa.12674 (2014).
6. McFall-Ngai, M. et al. Animals in a bacterial world, a new imperative for the life sciences. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110, 3229-3236, doi:10.1073/pnas.1218525110 (2013).
7. Brazma, A. et al. Minimum information about a microarray experiment (MIAME)-toward standards for microarray data. Nature genetics 29, 365-371, doi:10.1038/ng1201-365 (2001).
